Αδένωμα Υπόφυσης

Το αδένωμα της υπόφυσης είναι καλοήθης όγκος προερχόμενος σχεδόν αποκλειστικά από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Τα αδενώματα της υπόφυσης συνιστούν περίπου το 10% των ενδοκράνιων όγκων, είναι πιο συχνά κατά την τρίτη και τέταρτη δεκαετία της ζωής και παρουσιάζουν την ίδια επίπτωση και στα δύο φύλα.

Ανάλογα με το μέγεθός τους διακρίνονται σε μικροαδενώματα (<1cm) και μακροαδενώματα (>1cm), ενώ ανάλογα με την εκκριτική τους δράση σε εκκριτικά (ή λειτουργικά) και σε μη εκκριτικά (ή μη λειτουργικά) αδενώματα.

Τα μη εκκριτικά αδενώματα αποτελούν το 30% των όγκων της υπόφυσης.

Είναι συνήθως μακροαδενώματα κατά την στιγμή της διάγνωσης και δεν υπερεκκρίνουν κάποια από τις ορμόνες της αδενουπόφυσης.

Διακρίνονται σε Null cell αδενώματα και σε Silent. Τα πρώτα περιέχουν μεγάλο αριθμό μιτοχονδρίων, παρουσιάζουν ανοσοιστοχημική χρώση ορμονών προσθίου λοβού και παράγουν ορμόνες in vitro. Τα δεύτερα περιέχουν τρεις μορφολογικούς υποτύπους: Τα silent κορτικοτρόπα, τα silent γοναδοτρόπα και τα silent σωματοτρόπα.

Τα εκκριτικά αδενώματα συνιστούν την πλειοψηφία. Μπορεί να είναι μικρο- ή μακροαδενώματα και χαρακτηρίζονται από ορμονική υπερέκκριση μίας εκ των ορμονών του προσθίου λοβού της υπόφυσης.

Κλινικές Εκδηλώσεις του Αδενώματος της Υπόφυσης

Οι κλινικές εκδηλώσεις των αδενωμάτων υπόφυσης περιλαμβάνουν συνήθως ενδοκρινολογικές διαταραχές λόγω της υποφυσιακής δυσλειτουργίας και νευρολογικά ελλείμματα από πιεστικά φαινόμενα σε παρακείμενες ευγενείς δομές.

Τα μακροαδενώματα λόγω πίεσης του υπερκείμενου οπτικού χιάσματος συνήθως προκαλούν έκπτωση της όρασης, αμφικροταφική ημιανοψία, κεφαλαλγία και σπανιότερα διπλωπία ή αισθητικές διαταραχές του τριδύμου. Επίσης η διαταραχή της λειτουργίας της υπόφυσης εξαιτίας πιεστικών φαινομένων με συνοδές ενδοκρινικές διαταραχές είναι συνήθως παρούσα. Η σταδιακή αύξηση του μεγέθους του αδενώματος προκαλεί προοδευτική υποφυσιακή ανεπάρκεια. Πρώτα συνήθως διαταράσσονται οι γοναδοτροπίνες, μετά η αυξητική ορμόνη και τελευταίες η θυροξίνη και η κορτιζόλη. Οι υποθαλαμικές διαταραχές και ο υδροκέφαλος είναι αρκετά σπάνια σε νεοδιαγνωσθέντα αδενώματα. Σπάνια επίσης εκδήλωση αποτελεί η αιμορραγία του αδενώματος ή το έμφρακτο. Εκδηλώνονται με αιφνίδια κεφαλαλγία, οξεία έκπτωση της όρασης και οξεία υποφυσιακή ανεπάρκεια.

Στα εκκριτικά αδενώματα ανεξαρτήτως μεγέθους σχεδόν πάντα υπάρχει η κλινική εικόνα της ορμονικής διαταραχής ανάλογα με τον τύπο της ορμονικής υπερέκκρισης.

Τα προλακτινώματα αποτελούν τον πιο συχνό τύπο (40%) και χαρακτηρίζονται από υπερέκκριση προλακτίνης (PRL) με συνοδό υπερπρολακτιναιμία. Τυπικά, είναι πιο συμπτωματικά στις γυναίκες προκαλώντας αμηνόρροια, γαλακτόρροια και οστεοπόρωση. Οι άντρες εμφανίζουν συνήθως μείωση της Libido, ανικανότητα και μειωμένο όγκο σπέρματος, ενώ η γαλακτόρροια είναι πιο σπάνια. Η διάγνωση στους άρρενες συνήθως καθυστερεί και γίνεται όταν το αδένωμα είναι ικανού μεγέθους με σύγχρονα πιεστικά φαινόμενα. Άλλες αιτίες υπερπρολακτιναιμίας είναι η εγκυμοσύνη, ο θηλασμός, το stress, τα αντισυλληπτικά, ο υποθυρεοειδισμός, βλάβες του υποθαλάμου (σαρκοείδωση, ιστιοκύττωση), νεοπλάσματα, άλλα αδενώματα ή όγκοι που πιέζουν τον μίσχο της υπόφυσης, ο τραυματισμός του μίσχου και διάφορα φάρμακα (ψυχοτρόπα, οπιούχα, αντιεμετικά, μεθυλντόπα, ρεσερπίνη, σιμετιδίνη, κ.λπ.).

Τα αδενώματα που υπερεκκρίνουν αυξητική ορμόνη (GH) προκαλούν μεγαλακρία στους ενηλίκους και γιγαντισμό στα παιδιά. Παρουσιάζουν την ίδια συχνότητα και στα δύο φύλα και εμφανίζονται συχνότερα στην πέμπτη δεκαετία της ζωής. Οι ασθενείς αύξηση του μεγέθους των χεριών και των ποδιών και αδυνατούν να φορέσουν δακτυλίδια ή παπούτσια που προηγουμένως τους ταίριαζαν. Παρουσιάζουν προοδευτική μεγέθυνση των παραρίνιων κόλπων και της γλώσσας, προπέτεια των υπερόφρυων τόξων, προγναθισμό με διάσταση των δοντιών, βράγχος φωνής, λιπαρότητα του δέρματος, υπεριδρωσία, υπερτρίχωση, σπληνομεγαλία και sleep άπνοια. Παρουσιάζουν επίσης σακχαρώδη διαβήτη, κεφαλαλγία, υπέρταση, μυοπάθεια, οστεοαρθρίτιδα, σύνδρομα παγίδευσης νεύρων (π.χ. καρπιαίου σωλήνα), σπλαχνομεγαλία και δερματικές εκβλαστήσεις. Το 46% των ασθενών με μεγαλακρία εμφανίζουν πολύποδες στο έντερο εκ των οποίων οι μισοί είναι αδενωματώδεις. Συνιστάται λοιπόν σε ασθενείς με μεγαλακρία διάρκειας >10 έτων και ηλικίας >50 ετών έλεγχος με κολονοσκόπιση. Άλλες σπανιότερες αιτίες αυξημένης παραγωγής GH είναι το έκτοπο αδένωμα GH, όγκοι του μαστού και του πνεύμονα, βρογχογενές καρκίνωμα, Ca παγκρέατος, κ.ά.

Νόσος του Cushing

Η νόσος του Cushing αναφέρεται σε εκκριτικά αδενώματα υπόφυσης που υπερεκκρίνουν φλοιοεπινεφριδιοτρόπο ορμόνη (ACTH). Είναι συχνότερη στις γυναίκες με μέση ηλικία εμφάνισης τα 40 έτη. Οι περισσότερες περιπτώσεις οφείλονται σε μικροαδενώματα που μερικές φορές δύσκολα ξεχωρίζουν στην MRI. Η προκαλούμενη χρόνια υπερκορτιζολαιμία εκδηλώνεται με μυική αδυναμία και ατροφία, αδιαθεσία και ψυχική αστάθεια, υπέρταση, κοιλιακή παχυσαρκία, πανσεληνοειδές προσωπείο, κόκκινα μάγουλα, Buffalo Hump, εκχυμώσεις, οστεοπόρωση, ραγάδες, σακχαρώδη διαβήτη, ανοσοκαταστολή και αμηνόρροια. Άλλες αιτίες υπερκορτιζολαιμίας πλην του αδενώματος της υπόφυσης είναι η έκτοπη παραγωγή ACTH ή CRH, η διάχυτη υπερπλασία των κορτικοτρόπων κυττάρων, το αδένωμα ή καρκίνωμα των επινεφριδίων, η εξωγενής χορήγηση κορτιζόλης, το αλκοολικό ή καταθλιπτικό ψευδοCushing, κ.ά.

Τα εκκριτικά αδενώματα που εκκρίνουν τις γλυκοπρωτεινικές ορμόνες TSH, FSH και LH είναι σπάνια (1%). Πλην αυτών που εκκρίνουν TSH (θυρεοειδοτρόπο) και προκαλούν κλινικά υπερθυρεοειδισμό τα υπόλοιπα δεν δημιουργούν κάποιο συγκεκριμένο σύνδρομο ενδοκρινικής υπερλειτουργίας.

Διάγνωση Αδενωμάτων Υπόφυσης

Η διάγνωση των αδενωμάτων της υπόφυσης περιλαμβάνει έλεγχο με αξονική και μαγνητική τομογραφία, έλεγχο οπτικών πεδίων και οξύτητας (από οφθαλμίατρο), πλήρη ορμονολογικό έλεγχο υπόφυσης (από ενδοκρινολόγο), απλή ακτινογραφία κρανίου (profil) και σπανιότερα εξειδικευμένο αγγειογραφικό έλεγχο με καθετηριασμό των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου.

Θεραπεία Αδενωμάτων Υπόφυσης

Στην θεραπευτική αντιμετώπιση εφαρμόζονται το χειρουργείο, η ακτινοχειρουργική (CyberKnife), η κλασσική ακτινοθεραπεία και ειδική φαρμακευτική αγωγή.

Το χειρουργείο κρίνεται συνήθως καταλληλότερο σε νεοδιαγνωσθέντα αδενώματα, μεγέθους >1cm, με πιεστικά φαινόμενα επί του οπτικού χιάσματος και των οπτικών νεύρων, σε εκκριτικά αδενώματα που προκαλούν σοβαρές ενδοκρινικές διαταραχές, σε νεότερες ηλικίες και σε ασθενείς χαμηλού χειρουργικού κινδύνου. Εξασφαλίζει άμεση αποσυμπίεση των απειλούμενων οπτικών δομών με σύγχρονη διάσωση της όρασης, μείωση των πιεστικών φαινομένων και συνήθως βελτίωση της ενδοκρινικής διαταραχής. Γίνεται από την μύτη διασφηνοειδικά ή διακρανιακά με πτεριονική κρανιοτομία.

Η ακτινοχειρουργική (CyberKnife) εφαρμόζεται είτε ως πρωταρχική θεραπεία, είτε σε υπόλειμμα ή υποτροπή αδενώματος μετά από χειρουργείο. Ως πρώτη μορφή θεραπείας είναι καταλληλότερη σε μεγαλύτερες σχετικά ηλικίες με υψηλό χειρουργικό ρίσκο, σε μικροαδενώματα και σε αδενώματα που δεν παρουσιάζουν εκκριτική δραστηριότητα. Αποτελεί επίσης την καλύτερη αντιμετώπιση σε υπολειμματικό αδένωμα μετά το χειρουργείο προκειμένου να το εξουδετερώσει καθώς και στις υποτροπές. Η ακτινοχειρουργική με την υπερυψηλής ακρίβειας μεγάλη δόση που μπορεί να παραδώσει, εξασφαλίζει την εξουδετέρωση του όγκου με πιθανότητες >95% όσον αφορά την ικανότητα του να μεγαλώνει και 60-70% όσον αφορά την εκκριτική του δράση. Συνήθως τα ακτινοβοληθέντα με CyberKnife αδενώματα παρουσιάζουν μείωση του μεγέθους τους μέσα στην τριετία και μείωση της εκκριτικής τους δραστηριότητας εντός του έτους.

Η κλασσική ακτινοθεραπεία χρησιμοποιείται κυρίως σε υπολειμματικούς όγκους και υποτροπές ή σε μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς υψηλού χειρουργικού κινδύνου. Πλέον όμως τείνει να αντικατασταθεί σχεδόν αποκλειστικά από την ακτινοχειρουργική λόγω των σημαντικών πλεονεκτημάτων της τελευταίας στην αποτελεσματικότητα και στην προστασία των ευγενών νευρικών δομών.

Η φαρμακευτική αγωγή συνίσταται συνήθως σε θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης λόγω μερικής ή ολικής υποφυσιακής ανεπάρκειας. Τα προλακτινώματα είναι τα μοναδικά αδενώματα που η αρχική τους αντιμετώπιση περιλαμβάνει την χορήγηση ντοπαμινικών αγωνιστών (όπως η βρωμοκρυπτίνη), με εξαίρεση τους ασθενείς που έχουν ταχεία έκπτωση της όρασης και τις έγκυες. Η βρωμοκρυπτίνη δρα απευθείας στα λακτοτρόπα κύτταρα του αδενώματος και καταστέλλει πλήρως την υπερέκκριση προλακτίνης. Τα επίπεδα της PRL αρχίζουν να μειώνονται μέσα σε μερικές ώρες και το μέγεθος του όγκου σε μερικές μέρες. Επίσης στα εκκριτικά αδενώματα που προκαλούν μεγαλακρία (GH) χορηγούνται τα μακράς δράσεως ανάλογα της σωματοστατίνης (LAR) τα οποία μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα της αυξητικής ορμόνης στον ορό όπως επίσης και το μέγεθος του όγκου.

Υπόφυση

Η υπόφυση είναι ο πιο σημαντικός αδένας του ανθρωπίνου σώματος, έχει μέγεθος φακής και η εκκριτική του δράση ρυθμίζει την λειτουργία όλων των άλλων ενδοκρινών αδένων. Η υπόφυση καθορίζει την λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα και των επινεφριδίων, ρυθμίζει την παραγωγή γάλακτος και τις συσπάσεις της μήτρας κατά τον τοκετό, προάγει την γραμμική ανάπτυξη του σώματος και διορθώνει την ωσμωτικότητα του αίματος.

Βρίσκεται μέσα στον βόθρο του τουρκικού εφιππίου έχοντας από κάτω τον σφηνοειδή κόλπο και από πάνω το διάφραγμα της υπόφυσης και το οπτικό χίασμα. Από εμπρός και πίσω της διέρχονται οι μεσοσηραγγώδεις κόλποι και στα πλάγια οι σηραγγώδεις κόλποι στο έξω τοίχωμα των οποίων πορεύονται η III, IV και VI εγκεφαλικές συζυγίες καθώς και ο πρώτος και δεύτερος κλάδος του τριδύμου νεύρου. Διαμέσου του διαφράγματος διέρχεται ο μίσχος της υπόφυσης που την συνδέει με το φαιό φύμα του υποθαλάμου.

Η υπόφυση χωρίζεται σε πρόσθιο και οπίσθιο λοβό οι οποίοι ονομάζονται αντίστοιχα αδενουπόφυση και νευρουπόφυση. Ο πρόσθιος λοβός (αδενουπόφυση) εκκρίνει 6 διαφορετικές πεπτιδικές ορμόνες από 5 διαφορετικούς τύπους κυττάρων:

• ACTH (φλοιοεπινεφριδιοτρόπος ή κορτικοτροπίνη), δρά στα επινεφρίδια ρυθμίζοντας την παραγωγή της κορτιζόλης
• TSH (θυρεοειδοτρόπος), δρα στον θυρεοειδή αδένα προάγοντας την παραγωγή θυροξίνης και τριιωδοθυρονίνης.
• GH (αυξητική ή σωματοτροπίνη), δρα στο συκώτι και στους ιστούς και προάγει την ανάπτυξη του σώματος
• FSH και LH (ωοθυλακιοτρόπος και ωχρινοτρόπος αντίστοιχα ή γοναδοτροπίνες), δρουν στις γονάδες και ρυθμίζουν τα χαρακτηριστικά του φύλου
• PRL (προλακτίνη), διεγείρει την παραγωγή γάλακτος από τον μαζικό αδένα κατά τον θηλασμό

Ο οπίσθιος λοβός (νευρουπόφυση) παράγει 2 ορμόνες, την αντιδιουρητική (ADH) και την ωκυτοκίνη. Η αντιδιουρητική ρυθμίζει την ισορροπία του ύδατος στον οργανισμό, ενώ η ωκυτοκίνη τις συσπάσεις της μήτρας κατά τον τοκετό και την απέκκριση γάλακτος κατά τον θηλασμό.

Φλοιοεπινεφριδιοτρόπος ορμόνη (ACTH)

Η φλοιοεπινεφριδιοτρόπος ορμόνη (ACTH) εκκρίνεται από τα κορτικοτρόπα κύτταρα της αδενουπόφυσης με την επίδραση της πρόδρομης εκλυτικής ορμόνης του υποθαλάμου της CRH μέσω του υποθάλαμο/υποφυσιαίου συστήματος. Εν συνεχεία η ACTH επιδρά μέσω της συστηματικής κυκλοφορίας στον φλοιό των επινεφριδίων που παράγουν κορτιζόλη. Η τελευταία αποτελεί ίσως την πιο σημαντική ορμόνη (μαζί με την θυροξίνη) για την διατήρηση της ζωής, την βιοχημική ομοιοστασία του οργανισμού και την φυσιολογική ανταπόκριση στο stress. Ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων ρυθμίζεται με αρνητικό feedback μηχανισμό κατά τον οποίο η έκκριση κορτιζόλης καταστέλει την παραγωγή CRH και ACTH από την υπόφυση.

Αυξητική ορμόνη (GH)

Η αυξητική ορμόνη (GH) εκκρίνεται από τα σωματοτρόπα κύτταρα της αδενουπόφυσης με την επίδραση της πρόδρομης εκλυτικής ορμόνης του υποθαλάμου της GHRH. Η αυξητική ορμόνη εν συνεχεία δρα στο ήπαρ και στους ιστούς διεγείροντας την παραγωγή σωματομεδίνης-C (γνωστή και ως insulin-like growth factor – IGF 1) η οποία προάγει την ανάπτυξη των ιστών. Η δράση της αυξητικής ορμόνης είναι αναβολική, λιπολυτική και διαβητογόνος. Η ανάπτυξη του σώματος κατά την διάρκεια της εμβρυικής ζωής και κατά τον πρώτο χρόνο είναι ανεξάρτητη των συγκεντρώσεων της GH. Ο ρόλος της στην ανάπτυξη μεγιστοποιείται κατά την εφηβεία και θεωρείται απαραίτητη για την γραμμική ανάπτυξη του σώματος. Εκκρίνεται κατά ώσεις και η έκκρισή της αναστέλλεται με αρνητικό feedback μηχανισμό από τις αυξημένες συγκεντρώσεις σωματομεδίνης, καθώς και από την παραγωγή ενός υποθαλαμικού πεπτιδίου της σωματοστατίνης. Αύξηση στην παραγωγή της GH προκαλούν επίσης ο ύπνος, το stress, η υπογλυκαιμία, η άσκηση και τα κορτικοειδή, ενώ η παχυσαρκία και η υπεργλυκαιμία την αναστέλουν.

θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH)

Η θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) εκκρίνεται από τα θυρεοειδοτρόπα κύτταρα του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης με την επίδραση της πρόδρομης εκλυτικής ορμόνης του υποθαλάμου TRH. Η TSH μέσω της αιματικής κυκλοφορίας επιδρά στον θυρεοειδή αδένα προκαλώντας την απελευθέρωση θυροξίνης (Τ₄) και τριιωδοθυρονίνης (Τ₃). Οι τελευταίες είναι απαραίτητες για την διατήρηση της ζωής και τον ομαλό κυτταρικό μεταβολισμό και η έκκρισή τους καταστέλει με αρνητικό feedback μηχανισμό (ή μηχανισμός παλίνδρομης ρύθμισης) την παραγωγή TSH από την υπόφυση.

Γοναδοτροπίνες (FSH και LH)

Οι γοναδοτροπίνες (FSH και LH) εκκρίνονται από τα γοναδοτρόπα κύτταρα της αδενουπόφυσης με την επίδραση της GnRH (πρόδρομης ορμόνης του υποθαλάμου) και ρυθμίζουν την λειτουργία των όρχεων και των ωοθηκών. Στα θήλεα η FSH προκαλεί την ωρίμανση των ωοθηλακίων και προάγει την παραγωγή οιστρογόνων ενώ η LH στην μέση του καταμήνιου κύκλου (υπό την επίδραση των υψηλών επιπέδων οιστρογόνων) πυροδοτεί την ωοθυλακιορηξία. Στην συνέχεια η LH συντηρεί την ωρίμανση του ωχρού σωματίου. Στους άρρενες η LH είναι υπεύθυνη για την παραγωγή τεστοστερόνης από τα διάμεσα κύτταρα του Leydig των όρχεων, ενώ η συνδυασμένη δράση της τεστοστερόνης και της FSH προάγει στα σπερματικά σωληνάρια την σπερματογένεση. Η αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση στην υπόφυση επιτυγχάνεται με ένα πεπτίδιο που εκκρίνεται από τις ωοθήκες και τους όρχεις και με την επίδραση των οιστρογόνων και της τεστοστερόνης στον υποθάλαμο. Κατά την παιδική ηλικία η υπόφυση είναι ανενεργή στην διεγερτική επίδραση της GnRH και δεν παράγει γοναδοτροπίνες. Αυτό οφείλεται στην δράση ενός ανασταλτικού εκλυτικού παράγοντα από την επίφυση (κωνάριο). Η αναστολή αυτή καταργείται με την έναρξη της εφηβείας.

Προλακτίνη (PRL)

Η προλακτίνη (PRL) παράγεται από τα λακτοτρόπα κύτταρα του προσθίου λοβού της υπόφυσης και διεγείρει τους μαζικούς αδένες προκαλώντας και διατηρώντας την παραγωγή γάλακτος μετά τον τοκετό. Ο υποθάλαμος φυσιολογικά αναστέλλει διαρκώς την έκκριση προλακτίνης από την υπόφυση μέσω ενός ντοπαμινεργικού αναστολέα (PIF). Κατά την διάρκεια όμως της εγκυμοσύνης τα αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων προκαλούν υπερπλασία των λακτοτρόπων κυττάρων και έκκριση προλακτίνης η δράση της οποίας όμως μπλοκάρεται στους μαζικούς αδένες επίσης από τα οιστρογόνα. Μετά τον τοκετό η αιφνίδια μείωση των επιπέδων των οιστρογόνων απελευθερώνει την δράση της και αρχίζει η παραγωγή γάλακτος για τον θηλασμό.

Αντιδιουρητική ορμόνη (ADH) και Ωκυτοκίνη

Η αντιδιουρητική ορμόνη (ADH) και η ωκυτοκίνη παράγονται από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης (νευρουπόφυση) και η μεν πρώτη ρυθμίζει την ισορροπία του ύδατος στον οργανισμό και την ωσμωτικότητα του αίματος και των ούρων, η δε δεύτερη είναι υπεύθυνη για τις συσπάσεις της μήτρας στον τοκετό και την απέκκριση του γάλακτος από τους μαστούς κατά τον θηλασμό.